Pierwsza wielka fala podróżnych na route 66 pojawiła się w wyniku migracji spowodowanej wielkim kryzysem gospodarczym lat dwudziestych i początku lat trzydziestych. Setki tysięcy ludzi zbankrutowało lub nie mając szans na znalezienie pracy ruszało na zachód szukać lepszego życia. Dodatkowo w latach 1934-1936 na znacznych terenach stanów: Kolorado, Oklahoma, Nowy Meksyk, Kansas i Teksas trwały niespotykane do tej pory zamiecie piaskowe. Wiatr podnosił olbrzymie ilości piachu i roznosił je po około 400 tys km kwadratowych w USA i Kanadzie. Piachu było tak wiele że często za dnia było praktycznie ciemno. Susza i erozja gleby, w wyniku złej uprawy ziemi, spowodowały trwające kilka lat zamiecie. Okres ten nazywany jest czasem „Dust Bowl”. Wyjałowienie gleby, brak możliwości jej uprawy i ciągle unoszący się w powietrzu piach skutkowały wielką migracją. Szacuje się, że w tym czasie swoje domy opuściło 210000 ludzi. Jechali do Kalifornii route 66. Niestety tam dla większości nie było pracy i po kilku latach, po ustaniu zamieci piaskowych, większość wróciła do swoich domów, tą samą drogą. Migracja przyczyniła się w znaczącym stopniu do rozwoju punktów gastronomicznych, hoteli, stacji benzynowych i wielu lokalnych biznesów. Interes wzdłuż route 66 kwitł w najlepsze.
Cierpienie imigrantów, którzy utracili możliwość dalszego życia w swoich domach i ich ciężkie realia życia po przybyciu do Kalifornii opisał w swojej książce późniejszy noblista (z 1962 r). John Steinbeck. W swojej słynnej powieści z 1939 roku „Grona Gniewu”, za którą otrzymał nagrodę Pulitzera nazwał drogę 66 – „Mother road” – „Drogą matką”. Dzięki jego powieści i nakręconemu rok później, na jej podstawie filmowi, droga 66 weszła do szerokiej świadomości jako Droga Matka. Stała się symbolem podróży ku lepszej przyszłości, dążenia do realizacji marzeń, szukania nowych możliwości. To położyło fundament pod jej kultowe znaczenie dla amerykańskiej kultury. Symbolizowała ludzi podróżujących na zachód, za chlebem, ku ziemi obiecanej, nie tylko w tamtych czasach ale idealnie wpisywała się w mit zdobywania dzikiego zachodu, w poprzednim stuleciu. Właśnie tak rodziła się legenda route 66.
Ukończenie drogi 66, do 1938 roku miało duże znaczenie dla jej wykorzystania w trakcie drugiej wojny światowej. Czas wojny, reglamentacja produktów, t.j. paliwo i opony uniemożliwiała podróż większości ludzi. Ruch cywilny malał. Pojawili się jednak wojskowi. Transport ciężkiego sprzętu, zaopatrzenia oraz tysiące żołnierzy i rekrutów przemieszczało się do Kalifornii gdzie czekały statki, które zabierały ich na wojnę na Pacyfiku. Zachodnio południowe stany zostały wybrane na miejsce budowy wojskowych baz szkoleniowych. Suchy klimat i izolacja terenu idealnie się do tego nadawały. Powstały Fort Leonard Wood w Missouri, Fort Wingate w Nowym Meksyku, Navajo Ordnance Depot w Arizonie i baza Edwards Air Force Base w Kalifornii. Wybudowano nawet obóz jeniecki w McLean w Teksasie. W czasie wojny amerykański rząd inwestował również w rozwój przemysłu w Kalifornii, co stworzyło tysiące miejsc pracy, zachęcających ludzi ze wschodniej części kraju do osiedlania się w tym stanie. Naturalnym wyborem była albo kolej albo route 66.
Po wojnie, żołnierze wracający do kraju od strony Pacyfiku, podążali do domów tą samą drogą, główną autostradą ameryki. Część z nich, pamiętając szkolenia w położonych w ciepłym i suchym klimacie zachodu bazach, postanawiali osiedlić się w tych stanach. Wracając z wojny jechali do domów, zabierali rodziny, cały dobytek i wracali drogą 66 na południe. Jednym z nich był Rodert Willian Troup z Pensylwani, pianista, który razem z Tommy Dorsey stworzyli słynną piosenkę „Get Your kicks on route 66”, Ten tytuł można dzisiaj zobaczyć na niezliczonych upominkach reklamowych, książkach i budynkach na całej drodze 66. Pierwszy nagrał ja i wydał Nat King Cole, a później ponad stu innych sławnych artystów, włącznie z Chuckiem Berry w 1961 roku, Rolling Stones 1964, Manhatan Transfer 1981 roku, Depeche Mode w 1987 roku czy John Mayer w animowanym filmie dla dzieci z 2006 roku „Auta”.
Lata 50-e przyniosły niespotykany do tej pory wzrost dobrobytu Amerykanów, a co za tym idzie rozwój motoryzacji. Samochód stał się osiągalnym marzeniem, a podróże autem sposobem na spędzanie wolnego czasu. Zaczęła się turystyka samochodowa i jako naturalny wybór wielu Amerykanów droga 66 stała się kultowym celem podróży, samym w sobie. W swoich wielkich wehikułach z lat 50-ych jechali nią m.in. w kierunku słynnych atrakcji turystycznych t.j. m.in.: Wielki Kanion Kolorado, Monument Valley i Petrified Forest Park. Rezerwaty Indian, nocleg w indiańskim tipi, jaskinie w których ukrywał się Jassie James i niezliczona liczba innych destynacji kusiły tysiące ludzi. To wpłynęło na bardzo szybki rozwój punktów gastronomicznych i stacji benzynowych. Wzdłuż całej trasy powstawały motele gdzie można było zaparkować swoje auto tuż przy drzwiach pokoju, a nawet takie gdzie bezpośrednio przy pokoju znajdował się garaż dla ukochanego pojazdu. Kultura turystyki samochodowej wpłynęła również na rozwój restauracji i sprzedaży jedzenia kierowcom, tak aby nie musieli opuszczać swoich pojazdów. Pojawiły się słynne drive-in. Powstały tysiące kin dla zmotoryzowanych. Przy charakterystycznych stacjach benzynowych, z których każda związana była z jedną z firm paliwowych, uruchamiano warsztaty naprawy pojazdów i wymiany opon. Dwa dystrybutory z przodu stacji, sklep z kawą i pamiątkami oraz warsztat z tyłu zabudowań. Do dzisiaj można odwiedzać tego typu infrastrukturę, która niestety jest już jedynie formą skansenu historii route 66.
Pierwsze trzydzieści lat istnienia głównej drogi ameryki uczyniły ją tak popularną, że w 1960 roku telewizja CBS zdecydowała się na stworzenie i emisje serialu Route 66. Bardzo popularny, opowiadał o bohaterach podróżujących „drogą matką” i ich przygodach. Serial emitowano przez 4 lata. Przyczynił się do jeszcze większej popularyzacji trasy. W tym samym czasie wyrósł w USA ruch hipisowski. Rozwinął się w Kalifornii, a prawdziwą mekką stała się Venice Beach w Los Angeles. Tam powstały m.in. takie zespoły jak „The Doors”. Festiwale muzyczne w San Francisco, ciepły klimat sprzyjający życiu w komunach, przyciągał tysiące młodych ludzi z całej ameryki. Po raz kolejny droga 66 stała się szlakiem młodych, którzy tym razem nie podróżowali za chlebem ale z potrzeby ducha.
Powieść „Grona Gniewu”, serial „Route 66”, piosenka „Get Your kicks on route 66” śpiewana w kolejnych dziesięcioleciach przez największych wykonawców muzyki swoich czasów oraz sentyment dziesiątek milionów amerykanów, dla których podróż drogą 66 była początkiem nowego życia, na stałe wprowadziły ją do globalnej świadomości. Stała się synonimem romantycznej podróży, ku nieznanemu, a dzisiaj sposobem na poznanie lokalnej ameryki, z dala od wielkich sieci hotelowych i kurortów turystycznych.
Jak każda historia tak i ta ma swój koniec. Generał Eisenhower po powrocie z wojny podkreślał konieczność rozwoju autostrad w USA. Zafascynowany jakością dróg w Niemczech wspierał ideę powstania nowoczesnych dróg międzystanowych. Bez zakrętów i omijających małe miejscowości. W 1956 powołano akt budowy międzystanowych autostrad Federal Aid Highway Act mający zapewnić finansowanie budowy autostrad. Do 1970 roku, praktycznie cała droga 66, została zastąpiona autostradą. Przestarzała i wolna w porównaniu z trasami szybkiego ruchu przechodziła do historii. Druga połowa lat 70-ych i początek lat osiemdziesiątych to faktyczny koniec route 66. Kryzys paliwowy ograniczył liczbę podróżnych, a małe miasteczka pozbawione dostępu do głównej drogi ameryki powoli podupadały. W 1984 w Williams w Arizonie zastąpiono autostradą i-40 ostatni odcinek drogi 66. Ostatecznie 25 czerwca 1985 roku roku skreślono ją z listy krajowych autostrad.
W większości usunięto oznakowania szlaku 66, zniknęły fundusze remontowe, a w wielu miejscach zniknęła również droga. Cześć gmin nadal dbała o swoje odcinki, wykorzystując je do lokalnego transportu ale spora część albo uległa zniszczeniu i jest dzisiaj nieprzejezdna albo trafiła w ręce prywatne i jest niedostępna. Dlatego nie możliwe jest przejechanie route 66, z Chicago do LA, nie korzystając z autostrad i innych dróg. W ten sposób najsłynniejsza droga ameryki przestała istnieć ale jak to często bywa koniec jednej historii jest początkiem kolejnej.
Renesans drogi matki rozpoczął się w 1987 roku w Arizonie, gdzie powołano Stowarzyszenie Drogi 66 mające na celu renowację i podtrzymywanie pamięci o słynnej trasie. W kolejnych latach entuzjaści powoływali takie stowarzyszenia w pozostałych stanach. Pasjonaci, lokalni przedsiębiorcy i hrabstwa działające na rzecz zachowania pamięci o drodze 66 mają również na celu dobro ludzi mieszkających w małych miasteczkach, które bardzo straciły na wybudowaniu autostrady. Wiele z nich podupadło więc przemysł turystyczny jest dla nich szansą na dalszy rozwój. Na przestrzeni lat wysiłki stowarzyszeń przyniosły efekty, wpływając nie tylko na zachowanie historii, ale też na rozwój turystyki na route 66. Wiele budynków zarejestrowano na liście zabytków, a sama droga w niektórych stanach otrzymała status historycznej. Na trasie 66 ustawiono tabliczki aby pomóc podróżnym odnajdować szlak. Lokalne społeczności same znakowały drogę umieszczając znaki z logo route 66 i malując tarcze route 66 na asfalcie. Odcinki trasy trafiły na listę Krajowego Rejestru Miejsc Historycznych. W wielu miastach odbywają się imprezy masowe dedykowane głównej drodze ameryki, jak np. od 2001 roku w Springfield w Illinois „International Route 66 Mother Road Festival”. Niektóre hrabstwa rozumiejąc znaczenie istnienia słynnej trasy organizują się i wspierają inicjatywy promujące szlak 66. W Illinois, od dwunastu lat, odbywa się festiwal Red Carpet Corridor Festiwal. Na odcinku ponad 100 km od Joliet (tam gdzie wyszedł z więzienia jeden z braci Blues z filmu Blues Brothers), aż po miasteczko Towanda, kilkanaście hrabstw promuje wolny tryb życia. Odbywają się targi z rzemiosłem, sprzedaż sztuki, pokazy samochodów i motocykli, występy artystów i wyprzedaże garażowe.
Pasjonaci starają się zachować historyczne reklamy moteli i stacji benzynowych. Przyznawane są granty na remonty starych, zniszczonych szyldów. Działania te wspierają też władze krajowe. W 1999 Bill Clinton podpisał akt przyznający 10 milionów dolarów na remonty i oznakowanie drogi 66. W 2008 roku trasa została wpisana na listę World Monument Watch razem ze stacjami benzynowymi, motelami, kinami drogowymi, restauracjami i urzędami pocztowymi. Od wielu lat powstają albumy i książki wydawane zarówno przez pasjonatów jak i The National Park Service. Route 66 służy też jako sceneria do międzynarodowych imprez, jak słynne na cały świat wyścigi American Solar Challenge, gdzie drużyny z całego świata, w pojazdach zasilanych energią słoneczną własnej konstrukcji, jadą z Chicago, IL. do Claremont, CA.. Z całą pewnością ta tendencja będzie rosła, a route 66 pozostanie jedną z najsłynniejszych dróg świata, bo przejechać drogę 66, to poczuć ducha Ameryki.